一项由纽约大学牙科学院疼痛研究中心主导并发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的新研究显示，一种化合物——在潜在新药库中筛选的2700万种化合物之一——在动物实验中成功逆转了四种慢性疼痛。
这种小分子通过与钙通道的内部区域结合，间接调节钙通道，其效果优于加巴喷丁，并且没有令人困扰的副作用，为疼痛治疗提供了一个有前景的候选药物。
根据纽约大学疼痛研究中心主任、纽约大学牙科学院分子病理生物学教授拉杰什·卡纳的说法，钙通道在疼痛信号传导中扮演着核心角色，部分通过释放谷氨酸和GABA等神经递质来实现——这些被称为“疼痛信号的货币”。Cav2.2(或n型)钙通道是三种临床可用药物的靶点，包括加巴喷丁(如Neurontin)和普瑞巴林(Lyrica)，这两种药物广泛用于神经痛和癫痫的治疗。
加巴喷丁通过与Cav2.2钙通道的外部结合，影响通道的活性来缓解疼痛。然而，像许多止痛药一样，加巴喷丁的使用也伴随副作用。
“开发副作用最小的有效疼痛管理方案至关重要，但创造新的治疗方法一直是个挑战，”PNAS研究的资深作者康纳表示。“我们的实验室并不是直接针对已知的缓解疼痛的靶点，而是专注于间接针对与疼痛相关的蛋白质。”
在航道内
卡纳长期以来对CRMP2蛋白质产生了浓厚的兴趣，它是Cav2.2钙通道的关键调节因子，能够从内部与通道结合。他和同事们之前发现了一种从CRMP2中提取的肽(氨基酸的一小部分)，可以使CRMP2与钙离子通道分离。当这种被称为钙通道结合结构域3或CBD3的肽被递送到细胞中时，它起到了诱饵的作用，阻止CRMP2与钙通道内部结合。这导致钙通道内的钙减少，神经递质释放减少，从而在动物实验中减轻疼痛。
肽类药物合成困难，因为它们短效且易在胃中降解，因此研究人员试图开发基于CBD3的小分子药物。从构成CBD3肽的15种氨基酸入手，他们将注意力集中在两种氨基酸上，研究表明这两种氨基酸负责抑制钙流入和减轻疼痛。
“在这一点上，我们意识到这两种氨基酸可以成为设计小分子的基础，”康纳说。
从2700万到1万
研究人员与匹兹堡大学的同事合作，进行了计算机模拟，筛选出一个包含2700万种化合物的文库，以寻找与CBD3氨基酸“匹配”的小分子。
模拟将库缩小到77种化合物，研究人员通过实验测试它们是否减少了钙的流入量。这进一步将化合物池减少到九种，使用电生理学评估通过钙通道的电流减少情况。
一种被研究人员命名为CBD3063的化合物成为最有希望的疼痛治疗候选者。生化实验表明，CBD3063破坏了CaV2.2钙通道与CRMP2蛋白的相互作用，减少了钙进入通道的量，降低了神经递质的释放。
“许多科学家已经筛选了相同的化合物库，但一直试图从外部阻断钙通道。我们的目标是这两个来自CRMP2的氨基酸，位于细胞内部，这种间接的方法可能是我们成功的关键。”
四个实验，四种类型的疼痛
卡纳的实验室随后用小鼠模型测试了CBD3063对损伤相关疼痛的影响。该化合物在雄性和雌性小鼠中均能有效减轻疼痛——值得注意的是，在与加巴喷丁的头对头测试中，研究人员发现需要使用远少于加巴喷丁(30毫克)的CBD3063(1至10毫克)来减轻疼痛。
为了探索CBD3063是否有助于治疗不同类型的慢性疼痛，康纳与弗吉尼亚联邦大学、密歇根州立大学和罗格斯大学的研究人员合作。合作者进行了类似的研究，使用CBD3063治疗化疗引起的神经病变、炎症性疼痛和三叉神经痛的动物模型，均成功逆转了疼痛，效果类似于加巴喷丁。
但与加巴喷丁不同的是，CBD3063的使用没有副作用，包括镇静作用、记忆和学习等认知能力的改变、心率和呼吸的变化。
接下来是什么
研究人员正在继续研究CBD3063，改进其化学成分，并进行额外的测试，以评估该化合物的安全性，并研究是否会产生耐受性。
从长远来看，他们希望将CBD3063衍生药物带入临床试验，努力为安全有效的疼痛缓解提供新的选择。
“确定这种一流的小分子是超过15年研究的高潮。虽然我们的研究仍在继续，但我们渴望为有效治疗慢性疼痛提供一种优于加巴喷丁的替代药物。”
其他作者包括Kimberly Gomez, Tyler Nelson, Heather Allen, Aida Calderon-Rivera, Sara Hestehave, Erick Rodríguez Palma, Paz Duran, Santiago Loya-Lopez, Samantha Perez-Miller和纽约大学牙科疼痛研究中心的May Khanna;纽约大学格罗斯曼医学院的Elaine Zhu和Jing Wang;纽约大学化学系的Handoko和Paramjit Arora;匹兹堡大学的Ulises Santiago和Carlos Camacho;亚利桑那大学的周媛、安吉·多拉姆和奥德·切夫德维尔;Rutgers大学的Upasana Kumar、Rory Shields、左万红、胡慧娟和Olga Korczeniewska;弗吉尼亚联邦大学的Eda Koseli、Bryan McKiver和M. Imad Damaj;新英格兰大学的Denise Giuvelis和Tamara King;密歇根州立大学的Kufreobong Inyang和Geoffroy Laumet;重庆医科大学的冉东志，陆毅，刘霞;Bright Rock Path LLC的Marcel Patek;以及圣路易斯大学的Aubin Moutal。
国家卫生研究院(NS098772、NS120663、DA042852、NS119263、GM115384、NS121776、NS121259、P30GM145497、R01CA219637)部分资助。
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