线粒体通常被称为“细胞的发电站”，以其能量供应者的角色而闻名，但这些细胞器对维持我们的整体健康也至关重要。线粒体应激与衰老和与年龄相关的疾病(包括神经退行性疾病)有关，但对线粒体应激信号背后的分子机制的理解有限。现在，斯克里普斯研究所的科学家们的一项研究揭示了这一过程中的重要一步。
这项新研究发表在2023年8月7日的《自然结构与分子生物学》杂志上，展示了线粒体蛋白质结构是如何激活细胞的综合应激反应(ISR)的——这是帮助我们的细胞保持健康的关键途径。研究人员认为，这种线粒体结构由一种名为DELE1的蛋白质组成，可以作为未来治疗与年龄相关疾病的靶点。
“了解这种信号通路的分子细节可以帮助我们潜在地开发一系列疾病的治疗方法，如神经退行性疾病、癌症和心脏病，”第一作者、斯克里普斯研究所加布里埃尔·兰德实验室的博士后杨洁博士说。
为了维持细胞功能和健康，线粒体必须不断地感知和响应压力源，如病毒感染和缺铁。然而，随着人们年龄的增长，他们这样做的能力会下降。
“就像我们身体的其他部分一样，线粒体会衰老，生产力会稍微下降，”合著者凯尔西·巴伦说，他是斯克里普斯研究所卢克·怀斯曼实验室的研究生。“当你的线粒体生产力下降时，你的细胞就没有足够的能量来对抗不同的压力源，许多人认为这是神经变性的主要触发因素。”
线粒体处理压力的一种方法是激活ISR。先前的研究表明，DELE1蛋白参与激活这种综合应激反应，但在此之前，人们对该蛋白的分子结构知之甚少。表征DELE1的结构是理解和治疗与线粒体应激相关疾病的关键一步。
研究人员专注于dele1的一个片段，即C端，已知它积极参与了ISR的启动。当他们分离出这个片段时，他们惊讶地发现它比预期的要重得多，这表明该蛋白质片段的多个拷贝结合在一起。利用电子显微镜，研究小组发现这种蛋白质复合物(或低聚物)是一个高度对称的圆柱体，由八个相同的片段组成——换句话说，一个八聚体。
“完全出乎意料的是，它形成了这个更大的低聚结构，”该研究的资深作者之一、斯克里普斯研究所综合结构和计算生物学系教授加布里埃尔·兰德博士说。“这有点像两只四条腿的蜘蛛，它们的腿缠绕在一起，形成了这个灵活的圆柱形结构。”
研究人员捕获了超过12,000张八聚体的电子显微镜图像，然后使用算法生成三维结构模型。然后，通过观察结构中不同氨基酸(蛋白质的组成部分)的位置，他们能够确定哪些氨基酸参与了八聚体的结合和组装。
为了测试DELE1的寡聚化是否需要激活ISR，研究人员随后在一些关键氨基酸中引入突变，这将破坏DELE1结合在一起的能力。当他们培养含有这种突变的、不可寡聚化的DELE1版本的细胞时，细胞无法激活isr -这表明寡聚化对于激活这种应激信号通路至关重要。
研究人员说，下一步是找到利用这种结构信息来操纵这些途径的方法——特别是在不同的疾病和失调中。
“知道这个寡聚化步骤是一个潜在的调控位点，为我们提供了一个潜在的药物开发平台，”斯克里普斯研究所分子医学系教授、资深作者卢克·怀斯曼博士说。“我们认为，针对这一途径有可能改善各种不同疾病的治疗结果。”
《DELE1寡聚化促进综合应激反应激活》研究报告的作者包括Scripps Research的Daniel E. Pride、Anette Schneemann、Wenqian Chen和Albert S. Song;以及加州大学旧金山分校的郭晓燕、乔瓦尼·阿维莱斯和马丁·坎普曼。
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